导语  
高质量数据一直是 AI 驱动生命科学发展的关键瓶颈。近日，浙江大学郭国骥团队在《Cell》发表突破性研究，开发超高通量单细胞染色质开放测序技术（UUATAC-seq），并构建跨物种单细胞深度学习模型“女娲 CE”（NvwaCE），首次实现调控序列精准预测与疾病突变功能验证，揭示跨物种基因调控“语法”，为计算医学提供全新工具与思路。  

7 月 10 日（周四）19:00-21:00，“计算医学研讨会”第二期将邀请郭国骥老师分享这一成果。“AI 驱动的计算医学前沿：从科学发现到数字孪生”系列研讨会由 DAMO 开发者矩阵与集智俱乐部联合主办，聚焦 AI 与生物医学交叉前沿。  

作者：刘培源  
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.020  

AI 驱动生命科学，高质量数据仍是核心挑战

AI 正深刻变革生命科学，尤其在多组学领域。近年来，AI 算法在蛋白质结构预测（如 AlphaFold）、基因功能解析（如 Enformer）等方面屡获突破。然而，实现生命系统的精准建模，需依赖覆盖多物种、多细胞类型的高质量数据。  

在基因组与表观基因组领域，数据匮乏问题尤为突出。染色质开放状态决定了 DNA 能否被转录因子等调控蛋白识别结合，直接影响基因表达调控。染色质可及性分析技术（如 ATAC-seq）是揭示基因组功能的关键，但单细胞水平的 ATAC-seq 技术普遍存在通量低、灵敏度不足等问题，难以提供充足的高质量训练数据，制约了 AI 模型对基因调控机制的理解。  

突破技术瓶颈：UUATAC-seq 实现超高通量单细胞染色质测序

浙江大学郭国骥团队开发的 UUATAC-seq 技术，首次实现单日内构建跨物种单细胞染色质图谱，为 AI 模型训练提供了坚实数据基础。  

该技术通过“四轮条码标记”设计，结合创新的双端同型转座酶切与温控接头转换策略，显著提升了开放染色质区域 DNA 片段的捕获效率，同时避免细胞标签交叉污染。实验流程如图 1 所示：首先用特殊酶为细胞 DNA 打上初始标签；细胞混合后添加独特标签；通过温度控制精确加入第三个标签；最后通过 DNA 扩增加入第四个标签，完成单细胞染色质分析。  

基于此技术，团队可在单日内完成数十万细胞核的染色质可及性分析，数据质量与通量远超现有单细胞测序技术，为后续 AI 模型训练提供了高质量数据支撑。  

构建“女娲 CE”模型：从 DNA 序列直接解码调控“语法”

在高质量数据基础上，团队进一步开发深度学习模型 NvwaCE（女娲 CE），首次实现跨物种、跨细胞类型的单细胞调控序列精准预测。  

“CE”指顺式调控元件（cis-regulatory element），即基因组中不直接编码蛋白质，但能调控基因表达的功能序列，决定基因何时何地被激活或关闭，控制细胞类型多样性。与以往侧重 DNA 序列相似性预测的模型不同，女娲 CE 直接从 DNA 序列学习染色质开放状态及调控模式，揭示隐藏的基因调控“语法”。  

该模型采用多任务深度学习架构（图 2），核心由卷积网络 CNN 与残差网络 ResNeXt 组成，可捕捉 DNA 序列复杂模式与多尺度信息。输入固定长度（500 bp）的基因组序列，经特征压缩后，输出该序列在数万个单细胞核内处于染色质开放状态的概率。  

性能评估显示，女娲 CE 在不同物种染色质开放状态预测中均达到高精度（AUROC>0.80，部分达 0.99），显著优于主流模型（如 scBasset 和 Transformer）。更重要的是，对未训练物种（如鸡、壁虎、蝾螈、斑马鱼），模型仍具强泛化能力，表明调控元件的“序列语法”比 DNA 序列本身更保守，揭示了脊椎动物基因调控的共性规律。此外，模型还能自动识别与神经、免疫、脂代谢等功能相关的序列模块，兼具高预测准确性与可解释性。  

功能验证与精准医学应用：从预测到临床靶点设计

研究进一步探索了女娲 CE 在生物医学领域的应用潜力，尤其在疾病相关非编码调控元件突变效应预测方面表现突出。  

团队选取 361 个与人类疾病密切相关的非编码位点，利用女娲 CE 预测突变功能效应，成功鉴定出 265 个关键变异位点，显著优于传统方法。更关键的是，通过基因编辑实验，首次在人体细胞中验证了 AI 精准预测的疾病治疗关键位点——胎儿血红蛋白基因 HBG1-68:A>G 的突变效应，为 AI 在临床靶点设计中的应用提供了实验证据。  

跨物种调控规律：揭示生命系统的普适设计原则

研究还揭示了跨物种调控序列的共性规律。数据显示，不同脊椎动物的基因组中，调控元件数量随基因组规模扩增稳定增加（图 3），但单个调控元件长度相对稳定。这表明不同物种可能存在普遍的内在调控设计原则，为理解生命系统的进化与功能提供了新视角。  

当前，AI for Science 正尝试从不同尺度解码生命系统功能信息。例如，Evo 2 模型从宏观尺度用大规模参数统一序列信息，ChromBPNet 则聚焦碱基尺度刻画调控关系。但这些研究受限于训练数据规模与类型，难以解决“单细胞—全基因组”交叉尺度问题。女娲 CE 模型不依赖 ENCODE 复杂数据体系，即可实现单细胞水平序列功能预测，理解隐藏的特异性调控规则，为跨尺度生命科学研究提供了新范式。  

AI 驱动计算医学研讨会：共探智能医学前沿

生命科学与医学正经历智能革命，大语言模型与多智能体技术推动计算医学新范式形成，为精准医疗、疾病诊断等开辟新路径。然而，跨学科合作与方法论整合仍是重要挑战。  

为此，DAMO 开发者矩阵与集智俱乐部联合主办“AI 驱动的计算医学前沿：从科学发现到数字孪生”系列研讨会，邀请国内外学者分享前沿进展。活动自 2025 年 7 月 6 日起，共设 5 大议题，免费报名，审核入群参与。  

欢迎关注计算医学与 AI 交叉领域的同仁报名，共同推动生命科学与医疗健康的智能未来！  
详情见：https://example.com （此处替换为实际报名链接）